高剪切濕法制粒

這一技術名稱中的“高剪切"和“濕法"兩個定語，揭示了其核心工藝特點。濕法指的是在制粒過程中加入潤濕劑，如水、乙醇或其混合物，這些潤濕劑會在后續(xù)工藝中被去除。而高剪切則依賴于專用的高剪切濕法制粒機，其攪拌槳和切刀的高速旋轉產(chǎn)生強大的剪切力，促使?jié)耦w粒被打散成小顆粒，并通過攪拌槳的轉動使小顆粒粘附未潤濕的干物料，從而不斷長大、切碎、潤濕，最終形成所需大小的顆粒。這一過程的關鍵特征包括潤濕劑泵入液滴的尺寸遠大于基礎物料顆粒，以及高剪切力對初始濕顆粒的打散作用。

第二類制粒技術是噴霧制粒，它涉及將粘合劑（或潤濕劑）霧化后噴入制粒物料中。當霧化后的粘合劑與物料顆粒接觸時，這些顆粒會“起粘"，并在運動過程中粘附其他物料，不斷重復此過程，直至形成所需大小的顆粒。這種制粒方法的關鍵特征在于，潤濕劑（或粘合劑）的霧化噴入液滴的尺寸（通常小于等于150μm）與基礎物料顆粒的尺寸（約為100μm）相近或更小。

2 高剪切濕法制粒

在高剪切濕法制粒的過程中，不可避免地涉及到“剪切制粒"的原理。通過精確控制加液噴槍，可以使得噴出的液體中包含一定比例的“小液滴"，從而在濕法制粒的同時實現(xiàn)“噴霧制粒"的效果。通常，在高剪切濕法制粒的情況下，“剪切制粒"的占比會超過70%。然而，通過選擇合適的噴液噴頭和流量控制，可以顯著提高“霧化制粒"的占比，使其可能達到50%以上。

在高剪切濕法制粒中融入“霧化制粒"的原理，主要出于以下考量：

首先，“剪切制粒"依賴于強大的“高剪切力"。然而，在實際操作中，我們無法確保每個顆粒都能受到均勻的剪切。隨著制粒設備的規(guī)模擴大，大顆粒被剪碎的程度會逐漸降低，這導致顆粒的粒徑分布變得相對廣泛。相比之下，“霧化制粒"則更易于控制，關鍵在于“霧化液滴的大小"，這一參數(shù)不僅容易在單批次內實現(xiàn)均勻制粒，而且在設備放大過程中也能保持較好的重現(xiàn)性。

其次，高剪切制粒機的性能對制粒效果至關重要。若設備性能欠佳，制粒效果將大打折扣，甚至可能無法保證重現(xiàn)性。在設備放大生產(chǎn)過程中，有時可用的高剪切濕法制粒機可能僅限于“能動"的程度，此時，“霧化制粒"因素可能成為提升制粒效果的關鍵。

此外，標準的高剪切濕法制粒并不包含“霧化制粒"。通常，設備性能越好，對“霧化制粒"的依賴度越低。但在某些情況下，為了實現(xiàn)良好的霧化效果并保證制粒質量，可能需要降低噴液速度，這可能會延長制粒時間至多25分鐘。

從制粒的角度來看，這些考量都具有實際意義。特別是在仿制藥領域，自制制劑需要盡量重現(xiàn)參比制劑的制粒狀態(tài)。若參比制劑未采用“霧化制粒"，其顆粒大小和軟硬程度范圍可能較寬，這可能使得自制制劑難以通過簡單的“霧化制粒"來重現(xiàn)其溶出特性。因此，在仿制藥開發(fā)過程中，需要綜合考慮各種因素，以確保自制制劑與參比制劑在制粒效果上的一致性。

在固體制劑的生產(chǎn)過程中，顆粒粒徑的變化是一個關鍵環(huán)節(jié)。高剪切濕法制粒，作為其中的一種重要技術，其流程可以細分為幾個關鍵步驟：首先是預混階段，這一階段通常持續(xù)0至5分鐘；緊接著是加漿階段，分為兩個時期，分別是5至15分鐘和15至20分鐘；隨后是制粒階段，大約需要20至25分鐘；最后是出料整粒，即濕磨過程。接下來，我們將逐一深入探討這些階段。

預混階段

此環(huán)節(jié)旨在將活性成分與輔料進行充分混合，通過攪拌槳或攪拌槳結合切刀的高速旋轉來實現(xiàn)。混合時間通常設定為3分鐘至15分鐘，常見選擇為5分鐘或10分鐘。混合質量的評估標準是取樣10個點進行檢測，確保RSD（相對標準偏差）不超過0%，理想情況下應達到0%以下。若混合效果不佳，可延長混合時間或增加攪拌速度。需注意，此階段并未涉及制粒，因此顆粒大小保持不變。

加漿階段I

在這一環(huán)節(jié)中，粘合劑（或潤濕劑）通過噴槍加入濕法制粒機。若噴液均勻，此過程約占整體噴液時間的1/2至3/4。攪拌槳保持正常轉速，切刀可保持關閉或低速、高速狀態(tài)。此時，通過視鏡和濾袋可觀察到粉塵，同時顆粒粒徑出現(xiàn)輕微增長。采用高速液動噴槍時，此過程可能僅需5分鐘；而使用霧化噴槍時，則可能需要10至15分鐘。

加漿階段II

隨著粘合劑的持續(xù)加入，濕法制粒機中的物料逐漸被潤濕，粉塵減少，制粒顆粒迅速增大。在此階段，攪拌槳維持正常轉速，切刀以低速或高速旋轉。若切刀未開啟或無法觸及物料，則制粒效果會受到影響。無論使用液動噴槍還是氣動噴槍，此過程通常在5分鐘內完成。若選用氣動噴槍進行霧化加入粘合劑，還可觀察到由于制粒作用，顆粒變得緊實，物料整體體積有所縮減。若縮減幅度超過初始體積的1/3，則需考慮粘合劑用量是否適當。同時，要注意避免粘合劑過量導致顆粒在攪拌槳下方或鍋壁上黏連成層，或攪拌槳上粘附過多顆粒無法去除的情況。

制粒階段

在加漿完成后，啟動攪拌槳，切刀可設置為低轉速或高轉速，進行制粒操作，持續(xù)時間約30秒至5分鐘。此環(huán)節(jié)旨在通過切刀的作用，使?jié)耦w粒變得更加均勻。需注意，加漿階段可能存在物料流動不理想的問題，如某些部位的物料未充分參與制粒，或粘合劑噴淋落點過濕導致顆粒過大。通過制粒階段，可以進一步優(yōu)化濕顆粒的均勻性。

出料整粒

大多數(shù)高剪切濕法制粒機在出料位置配備了整粒機。盡管制粒機的制粒效果可能已較為均勻，但濕顆粒在自身重力的作用下可能團聚成塊。若不及時處理，這些團塊在后續(xù)的流化床干燥或烘箱干燥過程中會影響干燥效率，甚至可能形成硬芯，從而影響溶出。因此，配備出料整粒機是必要的。

噴液原理

噴嘴是噴液系統(tǒng)的關鍵部件。目前市場上存在超過20000種類型的噴嘴，其基本結構可分為“單流體"和“雙流體"兩大類。單流體噴嘴主要依靠液壓噴淋，而雙流體噴嘴則混合了氣壓和液壓，即氣壓噴槍（氣壓式）和液壓噴槍（液壓式）。氣壓噴槍通過壓縮空氣形成局部真空，吸入液體并霧化成細小霧滴；而液壓噴槍則利用壓縮空氣對粘合劑溶液施加壓力，產(chǎn)生極小的液滴。噴霧的主要形狀包括扇形、實心錐形、空心錐形和液柱形等類型。

扇形噴嘴的噴霧形成原理：

扇形噴霧的核心理論是“膜裂"。當高壓噴嘴將液體噴入大氣中時，會形成一個薄膜整體。這個薄膜首先會因振動而趨于平坦，然后變得不穩(wěn)定。在液體表面張力的作用下，薄膜的形狀逐漸演變?yōu)橹鶢睿罱K被撕裂成液滴，這就是所謂的膜性裂變。液滴的直徑會隨著噴嘴壓力的改變而變化。扇形噴霧的形成則歸功于噴嘴的貓眼結構和衍射效應。

實心錐形噴嘴的噴霧成型原理：

實心錐形噴霧的核心理論是“內部流道"。在噴嘴內部，部分流體經(jīng)過強制旋轉后噴出，而剩余的流體則直接在噴嘴內噴出。這兩種流體的匯合，就產(chǎn)生了實心錐形的噴霧。其內部的x形通道和精細的噴孔設計，確保了噴霧的精確形狀和正確角度，同時大大減少了阻塞的可能性。

空心錐形噴嘴的噴霧成型原理：

空心錐形噴嘴利用離心力原理進行噴霧。液體被引入旋風室后，渦流的離心力使其擴散，并從噴嘴孔噴出，從而形成鐘形——空心錐——液膜的噴霧形態(tài)。這種設計產(chǎn)生了一個圓形的噴霧圖案。其工作原理類似于將水放入旋轉的容器中，水在離心力的作用下集中在容器壁上，中心形成空心，從而產(chǎn)生了空心錐形噴嘴噴霧效果。